Dans l’évaluation des technologies de santé, démontrer la valeur clinique d’un traitement repose traditionnellement sur des essais cliniques comparatifs directs. Pourtant, dans la pratique, ces données ne sont pas toujours disponibles. Les comparaisons indirectes de traitements deviennent alors un outil méthodologique central pour les évaluations médico-économiques et les décisions de remboursement.
Mais une question essentielle demeure : à partir de quel moment peut-on considérer deux traitements comme réellement similaires ?
D’après un article original d’Iqvia publié sur Linkedin
Comparaisons indirectes de traitements : une méthode de plus en plus utilisée
Les comparaisons indirectes de traitements (Indirect Treatment Comparisons – ITC) consistent à comparer deux interventions qui n’ont pas été évaluées directement dans un même essai clinique. Cette approche repose généralement sur un comparateur commun.
Par exemple, si deux médicaments ont été comparés séparément à un placebo dans des essais différents, il devient possible d’estimer leur efficacité relative entre eux.
Ces méthodes sont aujourd’hui largement utilisées dans les évaluations menées par des agences d’évaluation comme le NICE au Royaume-Uni ou la HAS en France.
HAS – évaluation médico-économique :
https://www.has-sante.fr/jcms/p_3197550/en/guide-2020-choix-methodologiques-pour-l-evaluation-economique-a-la-has
Cependant, ces comparaisons indirectes de traitements posent un défi méthodologique majeur : comment démontrer la similarité ou la non-infériorité lorsque les données directes manquent ?
Un problème méthodologique encore largement débattu
Une analyse récente (https://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(25)02362-9)s’est précisément penchée sur cette question méthodologique. Elle examine comment les comparaisons indirectes de traitements sont utilisées pour soutenir les décisions d’évaluation économique et de remboursement.
Les auteurs montrent que, dans de nombreux cas, les dossiers soumis aux autorités reposent sur des arguments relativement simples :
- absence de différence statistiquement significative entre traitements
- chevauchement des intervalles de confiance
- résultats convergents de plusieurs méta-analyses
Cependant, l’absence de différence statistique ne signifie pas nécessairement que les traitements sont équivalents. Autrement dit :
absence de preuve ≠ preuve d’absence
Ce point constitue l’un des principaux risques liés aux comparaisons indirectes de traitements.
Pourquoi la non-infériorité est difficile à démontrer avec les comparaisons indirectes de traitements
Dans les essais cliniques classiques, la non-infériorité est démontrée à l’aide d’une marge prédéfinie appelée non-inferiority margin.
Cette marge correspond à la perte d’efficacité maximale acceptable par rapport au traitement de référence.
Mais dans le cas des comparaisons indirectes de traitements, plusieurs difficultés apparaissent :
- hétérogénéité des populations étudiées
- différences de design entre essais cliniques
- évolution des standards thérapeutiques dans le temps
- biais liés aux comparateurs historiques
Ce phénomène, parfois appelé “placebo creep”, décrit l’amélioration progressive des résultats des groupes contrôles au fil du temps à mesure que les standards de soins évoluent.
Pour limiter ces biais, certaines approches méthodologiques avancées sont recommandées.
L’apport des approches bayésiennes
Les auteurs soulignent notamment l’intérêt des méthodes bayésiennes pour améliorer l’interprétation des comparaisons indirectes de traitements.
Contrairement aux approches statistiques classiques, ces méthodes permettent d’exprimer les résultats en termes de probabilité de similarité clinique.
Elles reposent notamment sur deux concepts clés :
- MCID (Minimum Clinically Important Difference) : la plus petite différence cliniquement pertinente
- ROPE (Region of Practical Equivalence) : intervalle de différences considérées comme cliniquement négligeables
Cette approche permet ainsi d’intégrer à la fois :
- l’incertitude statistique
- la pertinence clinique des résultats
Des recommandations méthodologiques similaires sont également discutées au sein de la International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) :
Comparaisons indirectes de traitements : un enjeu croissant pour les décisions de remboursement
L’analyse des dossiers évalués par le NICE entre 2017 et 2024 montre que les comparaisons indirectes de traitements jouent un rôle croissant dans les décisions d’accès au marché.
Pour les industriels du médicament, ces méthodes permettent notamment :
- d’éviter la réalisation d’essais cliniques coûteux
- d’accélérer l’accès au remboursement
- de comparer plusieurs stratégies thérapeutiques existantes
Cependant, les auteurs soulignent un écart persistant entre la sophistication des méthodes disponibles et leur utilisation réelle dans les dossiers soumis aux agences..
En ce qui concerne la France, les comparaisons indirectes restent peu acceptées par la CT à ce jour. Cette absence de considération pour une grande partie des comparaisons indirectes fournies repose sur des réserves méthodologiques.
Vers une meilleure transparence des comparaisons indirectes de traitements
Pour améliorer la robustesse des évaluations, plusieurs recommandations émergent :
- définir de manière transparente les marges de non-infériorité
- justifier leur pertinence clinique
- intégrer des analyses de sensibilité
- documenter clairement les hypothèses méthodologiques
À mesure que les systèmes de santé s’appuient davantage sur les données comparatives pour guider leurs décisions, la qualité des comparaisons indirectes de traitements devient un enjeu stratégique pour l’évaluation des technologies de santé.
