La randomisation de Zelen reste une inconnue pour une large partie des promoteurs d’essais cliniques de dispositifs médicaux, alors même que la Haute Autorité de Santé la classe, depuis 2021, parmi les designs expérimentaux recommandés aux côtés des essais adaptatifs, en cluster ou en cross-over. Le sujet vient d’être mis en lumière par la revue DeviceMed (n°5/2026, septembre 2026), qui y a consacré un article du groupe de travail Dispositifs Médicaux de l’AFCROs.
Proposée à la fin des années 1970 par le biostatisticien Marvin Zelen, la randomisation de Zelen inverse le principe classique de l’essai contrôlé randomisé : le tirage au sort a lieu avant le recueil du consentement éclairé complet, et non après comme dans la conception habituelle. Pour les fabricants de dispositifs médicaux confrontés à des biais méthodologiques propres à leur secteur, comprendre les ressorts de la randomisation de Zelen devient un enjeu stratégique autant que scientifique.
Comment fonctionne la randomisation de Zelen à deux étapes de consentement
La variante la plus aboutie de la randomisation de Zelen, dite à double consentement, repose sur un déroulé en deux temps. Tous les patients éligibles reçoivent une information initiale et signent un premier consentement portant sur leur participation à une étude de suivi, sans être informés de l’existence d’un bras expérimental ni du fait qu’un tirage au sort est en cours. Le tirage au sort intervient ensuite : le groupe contrôle poursuit sa prise en charge habituelle, telle que présentée dès le départ, tandis que le groupe intervention est informé de l’existence du traitement expérimental et invité à donner un second consentement spécifique. En cas de refus, ces patients bénéficient du même suivi que le groupe contrôle, mais restent intégrés au groupe intervention pour l’analyse en intention de traiter. Ce point est central dans la randomisation de Zelen : les refus doivent être conservés dans l’analyse principale, car ils reflètent la réalité d’implémentation du dispositif sur le terrain, quitte à diluer l’effet observé.
Pourquoi la randomisation de Zelen convient particulièrement aux dispositifs médicaux
Un essai de dispositif médical se heurte à un problème que l’essai randomisé classique ne sait pas résoudre : il est presque toujours impossible de créer un faux dispositif. Pour un médicament, on peut comparer un comprimé actif à un comprimé placebo strictement identique en apparence, de sorte que ni le patient ni le clinicien ne sait qui reçoit quoi. Pour un implant, une intervention chirurgicale ou un objet connecté que le patient porte au quotidien, ce « double aveugle » n’existe pas : le patient sait, dans la grande majorité des cas, s’il a reçu le dispositif expérimental ou non.
Cette absence de placebo crée à son tour un biais de déception. Dans un essai randomisé classique, le patient du groupe contrôle est informé, dès son inclusion, qu’il existe un bras expérimental auquel il n’a pas eu accès. Sachant cela, il peut être déçu de son affectation, changer de comportement, rapporter différemment sa douleur ou sa qualité de vie, voire quitter l’étude avant son terme, un risque renforcé par des communautés de patients très informées et actives sur les réseaux sociaux, en attente de solutions innovantes. Ce biais pèse d’autant plus lourd que de nombreux essais de dispositifs médicaux reposent justement sur des critères de jugement subjectifs rapportés par le patient lui-même, faute de traitement de référence bien établi.
C’est précisément ce que la randomisation de Zelen neutralise : comme le groupe contrôle n’est jamais informé de l’existence du bras expérimental, il ne peut pas être déçu d’une affectation dont il ignore jusqu’à la possibilité. La méthode ne supprime donc pas l’impossibilité de blinder le dispositif, mais elle en annule les conséquences sur les réponses du patient, ce qui explique pourquoi la HAS la recommande en particulier pour les études pragmatiques de dispositifs médicaux centrées sur des critères rapportés par les patients.
Une méthode que les chiffres montrent encore marginale en France
Malgré ces atouts, la HAS elle-même reconnaissait dans son guide méthodologique de 2021 que ce design reste très peu utilisé en France. Une exploration de la base de données publique Aggregate Analysis of ClinicalTrials.gov (AACT), réalisée en mai 2026, confirme ce constat : sur 132 essais mondiaux recensés utilisant la randomisation de Zelen ou ses déclinaisons modernes, seuls 36 concernent la France, dont 8 seulement depuis 2021. Ces chiffres sous-estiment probablement la réalité, la méthode n’étant pas toujours spécifiquement identifiée comme telle sur les plateformes d’enregistrement. Sur PubMed, le terme « Zelen » n’apparaît dans le titre ou le résumé que de trois publications françaises depuis 2021, aucune dans le champ des dispositifs médicaux : la randomisation de Zelen demeure donc une méthode très peu documentée dans la littérature francophone, malgré une pratique déjà installée dans plusieurs centres à l’étranger.
Anticiper les exigences méthodologiques et opérationnelles de la randomisation de Zelen
Adopter la randomisation de Zelen suppose une préparation en amont, sur deux plans. Sur le plan méthodologique, le taux de refus au second consentement doit être intégré au calcul du nombre de sujets nécessaires, sous peine de réduire la puissance de l’étude, et une analyse en intention de traiter accompagnée d’analyses de sensibilité devient incontournable. Sur le plan opérationnel, la confidentialité doit être maintenue tout au long de l’essai : tout partage sur les réseaux sociaux ou au sein d’associations de patients pourrait dévoiler l’existence du bras expérimental au groupe contrôle. La dérogation à l’information pré-randomisation doit par ailleurs être spécifiquement justifiée et approuvée par le Comité de Protection des Personnes, tandis qu’une traçabilité documentant les deux étapes de consentement est attendue dans le système de recueil électronique des données. Le groupe de travail Dispositifs Médicaux de l’AFCROs, qui rassemble les organismes de recherche clinique spécialisés dans ce domaine, insiste régulièrement sur la formation des équipes investigatrices comme facteur clé de réussite de ce type de design.
Une opportunité concrète pour les promoteurs de dispositifs médicaux
La randomisation de Zelen n’est ni une curiosité méthodologique ni un artifice pour contourner les exigences éthiques. C’est une réponse construite à des biais et des risques réels que rencontrent structurellement les investigations cliniques de dispositifs médicaux : biais de déception, risque d’attrition, impossibilité de dispositif placebo, critères de jugement principaux subjectifs rapportés par les patients. Recommandée par la HAS dans certaines situations et déjà documentée dans la littérature méthodologique dédiée aux dispositifs médicaux, la randomisation de Zelen représente, pour les promoteurs et les organisations spécialisées en investigation clinique de dispositifs médicaux, une opportunité concrète de renforcer la qualité des données produites, à condition d’en maîtriser l’exigence opérationnelle dès la conception du protocole.
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